Rise of the Slime — это уникальная игра, сочетающая в себе элементы рогалика и коллекционной карточной игры. Визуально она выполнена в стиле кукольного бумажного спектакля, где игрок управляет картонным слизнем в короне, прикреплённой к деревянной палке. Слизень сражается с противниками в театральных декорациях, а его враги выглядят комично и плоско.
Боевые столкновения происходят в различных локациях, таких как замок, лес, пещера и болота. Боевая система в Rise of the Slime пошаговая, но включает элементы, работающие в реальном времени, например определённые препятствия. Геймплей основан на позиционировании: игрок может переместиться к врагу, чтобы нанести ближний урон, или поменяться с ним местами, чтобы на противника упала бомба, предназначенная для протагониста. Эта система позволяет обходить ловушки и использовать враждебное окружение против соперников.
В игре представлено 36 типов противников, и каждый раз при новом забеге форма уровней и их содержимое меняются. Смерть в этой игре окончательная, и после гибели героя теряется весь прогресс, кроме золота. Деньги нужны для разблокировки новых карт, которых всего 100 разновидностей. Также в игре есть питомцы, которых пять видов, и они усиливают слизняка, накладывая на него полезные бафы. Кроме того, присутствуют аркадные мини-игры, напоминающие таковые из Slay the Spire. Здесь персонаж также путешествует по карте, выбирает дальнейший маршрут, пополняет свою колоду и участвует в случайных событиях.