BloodRayne 2 — это захватывающий экшен от третьего лица, который продолжает историю сексуальной дампирши Рейн. После победы над нацистами в 1940-х годах события переносятся в наше время, где главная героиня должна уничтожить своего отца Кейгана и его потомков: Слезз, Эфемеру, Зерински, Кестрел и других. Ей помогает агент Брингстона — Северен, который служит связующим звеном между ними.
Кампания BloodRayne 2 состоит из восьми уровней: особняк, мясной завод, вокзал, канализация, ветворкс, башня Савана, проклятый парк и башня Кейгана. В отличие от предыдущей части, Рейн научилась множеству комбо-ударов, включая приёмы ногами, и её специальные способности значительно расширились. Также героиня может использовать окружение, скользить по перилам и выполнять акробатические трюки, перемещаясь по балкам и лесам.
Основное оружие Рейн — парные клинки, с помощью которых она может расчленять врагов в любой плоскости. Если набрать достаточное количество очков резни, можно войти в состояние ярости, жестоко расчленяя противников и не получая урона. У героини есть только одно оружие — парные пистолеты, но она может переключаться между режимами стрельбы. Используя цепь, Рейн может притягивать или отталкивать врагов, выбрасывая их в пропасть, бросая на шипы и взрывчатку.
Здоровье Рейн восстанавливается с помощью крови. Она может запрыгивать на врагов и высасывать их жизненные силы. Некоторые противники защищены или используют холодное оружие, поэтому нужно атаковать их сзади, чтобы выпить их кровь. На некоторых уровнях есть бесконечные запасы крови и скрытые источники, мгновенно пополняющие шкалу здоровья и ярости, но их можно найти только с помощью особого вампирского зрения.