The Simpsons Game — это приключенческая игра, основанная на популярном мультсериале. Сюжет игры начинается с того, что Гомер съедает шоколадные конфеты Красти и отправляется спать. Во сне он попадает в шоколадную страну, где гонится за кроликом и съедает его. Эта фантазия продолжается до тех пор, пока Гомер не просыпается возле телевизора и не проклинает себя.
В этот момент в их город привозят новую игру для приставки с высоким уровнем насилия. Барт решает немедленно купить её, но после выхода из магазина сталкивается с Мардж. Узнав о покупке, Мардж забирает игру. Барт злится и думает о несправедливости, но внезапно сверху падает руководство по игре о Симпсонах.
Из этого руководства Барт узнаёт, что каждый член его семьи обладает сверхъестественными способностями. Он делится этим открытием с Гомером и Лизой, и вся семья решает проверить информацию из руководства. Так начинаются их новые приключения. В первый же день Карл чуть не погибает, а остальные персонажи совершают странные и опасные поступки.
Игрок может управлять только двумя героями на каждом уровне. Только пара персонажей может пройти определённую локацию. Как упоминалось ранее, Симпсоны обладают сверхспособностями. Гомер может есть всё, становясь тем, что съел. Барт забирает силу у Бэтмена и становится Бартмэном. Лиза умеет останавливать противников, играя на саксофоне. Мардж обладает способностью управлять толпами людей, используя громкоговоритель.