A.N.N.E. — это уникальная инди-игра, сочетающая механики платформера и shoot 'em up. Игроку предстоит исследовать детально проработанные локации с качественными задними фонами, используя камеру, расположенную сбоку, и перемещаться в двух измерениях. Стилистика игры напоминает старые 8-битные проекты с разными бюджетами, а визуальное оформление выполнено в минималистичном стиле с использованием пиксельной графики и ярких красок.
В истории однопользовательской кампании рассказывается о вымышленном мире, где люди создали роботов для облегчения своей жизни. Чтобы предотвратить развитие самосознания у андроидов, человечество решило уничтожать своих творений, которые испытывают чувства любви. Утилизация происходит на отдалённой планете Гоми, куда сложно попасть и ещё труднее покинуть. Главный герой — роботическое создание — решает проникнуть туда, чтобы спасти свою возлюбленную А.Н.Н.Е., захваченную из-за проявления чувств.
На пути к финальному этапу игрок столкнётся с более чем 20 разнообразными боссами и множеством обычных мобов, нападающих группами. Уничтожать врагов можно с помощью 25 видов огнестрельного оружия и пяти способностей. Игроку предоставляется возможность управлять не только роботом, но и его космическим кораблём, на котором он прибыл на Гоми.