Классический сюжет Dead Island разворачивается на острове, где главный герой оказывается среди толпы отдыхающих и слушает неизвестного рэпера, устроившего вечеринку. Внезапно герой замечает, как одна девушка нападает на другую и кусает её за шею. Утром становится ясно, что весь город превратился в зомби, и эпидемия продолжает распространяться.
Курортная зона заражена вирусом, который превращает зомби в соответствии с их прежними характеристиками. В шутере от первого лица игрок управляет одним из четырёх выживших. Разработчики создали систему «Древа способностей» и уникальных персонажей с различными навыками и способностями.
Во время исследования острова, помимо поиска выживших, игрок собирает деньги, воду, еду и материалы для создания оружия. Все эти предметы помогают ему в игре. Вода и еда поддерживают выживание, а аптечки нужны для лечения, если зомби всё-таки настигают героя.
Открытый крафт предметов предлагает около 50 рецептов различных предметов, включая усиленные мачете, топоры, оружие, бомбы и взрывчатку с детонаторами. Оружие разбросано по карте, и большинство из них редкие, так как их можно найти в разных местах, а патроны только в полицейском участке или на заброшенной военной базе.
Чтобы остановить эпидемию или покинуть остров, герою нужно помочь выжившим починить вертолёт и найти детали для него. Также можно пробраться в центр города, установить взрывчатку и привлечь зомби громкими звуками.
Кооперативный режим прохождения позволяет сохранять прогресс и начинать сюжетную кампанию с последней точки или с самого начала. Максимальное количество игроков — 4.