The Last Humans рассказывает о борьбе человечества с инопланетными захватчиками. В 2018 году пришельцы вторглись на Землю и начали уничтожать людей. Их корабли распространяли вирусы и выпускали энергетические волны. Все попытки установить контакт с агрессорами оказались безуспешными. Выжившие укрылись в подземных бункерах и сформировали сопротивление.
The Last Humans — это стратегия с элементами rogue-lite. События происходят на одной большой карте, которая генерируется случайным образом. Игрок может выбирать между тремя уровнями сложности и менять скорость игры. В начале доступна обучающая программа и возможность сохранения прогресса.
Игрок управляет людьми и строит свою базу под землёй. Для создания новых помещений нужно сначала освободить и подготовить место. Доступны 12 видов зданий. Время от времени игрок отправляет наземных солдат (всего 11 видов) для уничтожения врагов и сбора ресурсов. Постройки и бойцы могут быть улучшены с использованием трёх технологических уровней. Военная техника включает танки, джипы и вертолёты.